Энтресто Entresto табл. 49мг+51мг №56!!!

Лекарственная форма

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, со скошенными краями, без насечки, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L1» на другой стороне. Примерные размеры планшета 13,1 мм х 5,2 мм.

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрил-валсартана).

Вспомогательные вещества:

• Гипромеллоза, тип замещения 2910 (3 мПа·с).
• Диоксид титана (Е171).
• Макрогол (4000).
• Тальк.
• Оксид железа красный (Е172).
• Оксид железа желтый (Е172).

Фармакологическое действие

Механизм действия

Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора неприлизина рецептора ангиотензина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральной эндопептидазы; NEP) посредством LBQ657, активного метаболита пролекарства сакубитрила, и блокирования рецептора ангиотензина II типа 1 (АТ1) посредством валсартана. Дополнительные сердечно-сосудистые преимущества сакубитрила/валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью объясняются усилением LBQ657 пептидов, которые разрушаются неприлизином, таких как натрийуретические пептиды (NP), и одновременным ингибированием эффектов ангиотензина II валсартаном. NP оказывают свое действие путем активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилициклазой, что приводит к увеличению концентрации вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что может приводить к вазодилатации, натрийурезу и диурезу, увеличению скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, торможению высвобождения ренина и альдостерона, снижения симпатической активности, а также антигипертрофического и антифиброзного эффектов.

Валсартан ингибирует вредные сердечно-сосудистые и почечные эффекты ангиотензина II путем избирательного блокирования рецептора AT1, а также ингибирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает устойчивую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая может привести к вазоконстрикции, задержке натрия и жидкости в почках, активации клеточного роста и пролиферации и последующему дезадаптивному сердечно-сосудистому ремоделированию.

Фармакокинетика

Поглощение

После перорального приема сакубитрил/валсартан диссоциирует на валсартан и пролекарство сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Они достигают пиковой концентрации в плазме через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана при пероральном приеме оценивается более чем в 60% и 23% соответственно.

После приема сакубитрила/валсартана два раза в день равновесные уровни сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через три дня. В равновесном состоянии сакубитрил и валсартан накапливаются незначительно, тогда как LBQ657 накапливается в 1,6 раза. Прием с пищей не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Сакубитрил/валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан в высокой степени связываются с белками плазмы (94–97%). На основании сравнения воздействия в плазме и спинномозговой жидкости LBQ657 проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составлял от 75 до 103 литров соответственно.

Биотрансформация

Сакубитрил легко превращается в LBQ657 карбоксилэстеразами 1b и 1c; LBQ657 в значительной степени не метаболизируется. Валсартан метаболизируется минимально, так как только около 20% дозы выделяется в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит валсартана был идентифицирован в плазме в низких концентрациях (<10%).

Поскольку метаболизм сакубитрила и валсартана, опосредованный ферментами CYP450, минимален, ожидается, что одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на ферменты CYP450, не окажет влияния на фармакокинетику.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что вероятность лекарственного взаимодействия на основе CYP450 низка, поскольку метаболизм сакубитрила/валсартана через ферменты CYP450 ограничен. Сакубитрил/валсартан не индуцирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Устранение

После перорального приема 52–68% сакубитрила (в основном в форме LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т _½ ) примерно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа соответственно.

Показания к применению

Сердечная недостаточность у взрослых

Энтресто показан взрослым пациентам для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (см. раздел 5.1).

Детская сердечная недостаточность

Энтресто показан детям и подросткам в возрасте одного года и старше для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией левого желудочка

Способ применения и дозы

Общие Соображения

Энтресто не следует применять одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА). Из-за потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ его нельзя начинать в течение как минимум 36 часов после прекращения терапии ингибиторами АПФ (см. разделы 4.3, 4.4 и 4.5).

Валсартан, содержащийся в Энтресто, более биодоступен, чем валсартан в других имеющихся в продаже таблетированных формах (см. раздел 5.2).

В случае пропуска дозы пациенту следует принять следующую дозу в назначенное время.

Сердечная недостаточность у взрослых

Рекомендуемая начальная доза Энтресто составляет одну таблетку 49/51 мг два раза в день, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу следует увеличить вдвое через 2–4 недели до целевой дозы, составляющей одну таблетку 97 мг/103 мг два раза в день, в зависимости от переносимости пациентом (см. раздел «Противопоказания»).

Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (систолическое артериальное давление [САД] <95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется коррекция сопутствующих лекарственных средств, временное снижение дозы или отмена препарата Энтресто (см. раздел «Противопоказания»).

В исследовании PARADIGM-HF Энтресто назначался в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности вместо ингибитора АПФ или других БРА (см. раздел 5.1). Опыт работы с пациентами, которые в настоящее время не принимают ингибитор АПФ или БРА или не принимают низкие дозы этих лекарственных средств, ограничен, поэтому рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг два раза в день и медленное титрование дозы (удвоение каждые 3-4 недели). у этих пациентов (см. «Титрование» в разделе 5.1).

Лечение не следует начинать пациентам с уровнем калия в сыворотке крови >5,4 ммоль/л или с САД <100 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с САД ≥100–110 мм рт. ст. следует рассмотреть возможность применения стартовой дозы 24 мг/26 мг два раза в день.

Детская сердечная недостаточность

В таблице 1 показаны рекомендуемые дозы для пациентов детского возраста. Рекомендуемую дозу следует принимать внутрь два раза в день. Дозу следует повышать каждые 2–4 недели до целевой дозы, переносимой пациентом.

Таблетки Энтресто, покрытые пленочной оболочкой, не подходят детям с массой тела менее 40 кг. Для этих пациентов доступны гранулы Энтресто.

Таблица 1. Рекомендуемое титрование дозы

* Половина начальной дозы рекомендуется пациентам, которые не принимали ингибитор АПФ или БРА или принимали низкие дозы этих лекарственных средств, пациентам с почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <60 мл/мин/ 1,73 м ² ) и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (см. специальные группы населения).

^# 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 2,3 мг/кг и 3,1 мг/кг относятся к комбинированному количеству сакубитрила и валсартана и должны вводиться в гранулах.

Пациентам, которые в настоящее время не принимают ингибиторы АПФ или БРА или принимают низкие дозы этих лекарственных средств, рекомендуется половина начальной дозы. Для детей с массой тела от 40 до 50 кг рекомендуется начальная доза 0,8 мг/кг два раза в день (в виде гранул). После начала лечения дозу следует увеличить до стандартной начальной дозы в соответствии с рекомендациями по титрованию дозы, указанными в Таблице 1, и корректировать ее каждые 3–4 недели.

Например, педиатрическому пациенту с массой тела 25 кг, который ранее не принимал ингибитор АПФ, следует начинать с половины стандартной начальной дозы, что соответствует 20 мг (25 кг × 0,8 мг/кг) два раза в день в виде гранул. После округления до ближайшего числа полных капсул это соответствует 2 капсулам сакубитрил/валсартана 6 мг/6 мг два раза в день.

Лечение не следует начинать у пациентов с уровнем калия в сыворотке >5,3 ммоль/л или с САД <5- ^го процентиля для возраста пациента. Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (САД <5- ^го перцентиля в зависимости от возраста пациента, симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется коррекция сопутствующих лекарственных средств, временное снижение дозы или отмена препарата Энтресто (см. раздел «Противопоказания»).

Особые группы населения

Пожилые

Доза должна соответствовать функции почек у пожилых пациентов.

Детское население

Безопасность и эффективность Энтресто у детей в возрасте до 1 года не установлена. Доступные на данный момент данные описаны в разделе 5.1, но рекомендаций по дозировке дать невозможно.

Способ применения

Пероральное применение.

Энтресто можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки необходимо проглатывать, запивая стаканом воды. Разделять или измельчать таблетки не рекомендуется.

Противопоказания

1. Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.
2. Одновременное применение с ингибиторами АПФ. Энтресто нельзя вводить в течение 36 часов после прекращения терапии ингибиторами АПФ.
3. Известный анамнез ангионевротического отека, связанного с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или БРА.
4. Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
5. Одновременный прием с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м ²).
6. Тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз печени и холестаз.
7. Второй и третий триместры беременности.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями у взрослых во время лечения сакубитрилом/валсартаном были гипотензия (17,6%), гиперкалиемия (11,6%) и почечная недостаточность (10,1%) (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о ангионевротическом отеке у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан (0,5%) (см. описание отдельных побочных реакций).

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции ранжированы по классу систем органов, а затем по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующее соглашение: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000). Внутри каждой группы частоты побочные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Перечень побочных реакций

*См. описание отдельных побочных реакций.

**Включая слуховые и зрительные галлюцинации.

Описание отдельных побочных реакций

Отек Квинке

Сообщалось о случаях ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек наблюдался у 0,5% пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2% пациентов, принимавших эналаприл. Более высокая частота ангионевротического отека наблюдалась у пациентов чернокожей расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. раздел «Противопоказания»).

Гиперкалиемия и уровень калия в сыворотке крови

В исследовании PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация калия в сыворотке >5,4 ммоль/л были зарегистрированы у 11,6% и 19,7% пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, и 14,0% и 21,1% пациентов, принимавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

В исследовании PARADIGM-HF гипотония и клинически значимое низкое систолическое артериальное давление (<90 мм рт.ст. и снижение от исходного уровня >20 мм рт.ст.) были зарегистрированы у 17,6% и 4,76% пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 11,9% и 2,67% пациентов, принимавших эналаприл. -пролеченных пациентов соответственно.

Почечная недостаточность

В исследовании PARADIGM-HF нарушение функции почек наблюдалось у 10,1% пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5% пациентов, принимавших эналаприл.

Детское население

В исследовании PANORAMA-HF безопасность комбинации сакубитрил/валсартан оценивалась в рандомизированном активно-контролируемом 52-недельном исследовании с участием 375 детей с сердечной недостаточностью (СН) в возрасте от 1 месяца до <18 лет по сравнению с эналаприлом. Профиль безопасности, наблюдавшийся у детей в возрасте от 1 месяца до <18 лет, получавших лечение сакубитрилом/валсартаном, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых пациентов. Данные о безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до <1 года были ограничены.

Имеются ограниченные данные о безопасности применения у педиатрических пациентов с умеренной печеночной недостаточностью или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Передозировка

Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. Однократная доза сакубитрила 583 мг/валсартана 617 мг и многократные дозы сакубитрила 437 мг/валсартана 463 мг (14 дней) изучались на здоровых взрослых добровольцах и хорошо переносились.

Гипотензия является наиболее вероятным симптомом передозировки из-за эффекта снижения артериального давления сакубитрила/валсартана. Должно быть проведено симптоматическое лечение.

Лекарственное средство вряд ли будет выведено при гемодиализе из-за высокой степени связывания с белками.

Особые указания

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация сакубитрила/валсартана с ингибитором АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел 4.3). Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию ингибиторами АПФ нельзя начинать раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Комбинация сакубитрила/валсартана с прямыми ингибиторами ренина, такими как алискирен, не рекомендуется. Комбинация сакубитрила/валсартана с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м ²).

Энтресто содержит валсартан, поэтому его не следует назначать одновременно с другим лекарственным средством, содержащим БРА.

Гипотония

Лечение не следует начинать, если САД не превышает 100 мм рт.ст. для взрослых пациентов или не превышает 5-го процентиля САД для возраста педиатрического пациента. Пациенты с САД ниже этих значений не изучались. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у взрослых пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан в ходе клинических исследований, особенно у пациентов старше 65 лет, пациентов с заболеваниями почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт. ст.). В начале терапии или во время титрования дозы сакубитрила/валсартана следует регулярно контролировать артериальное давление. При возникновении гипотензии рекомендуется временное снижение дозы или прекращение применения сакубитрила/валсартана. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств и лечения других причин гипотонии (например, гиповолемии). Симптоматическая гипотензия более вероятна, если у пациента был снижен объем жидкости, например, в результате терапии диуретиками, ограничения соли в рационе, диареи или рвоты. Перед началом лечения сакубитрилом/валсартаном следует скорректировать дефицит натрия и/или объема, однако такие корректирующие действия необходимо тщательно сопоставить с риском перегрузки объемом.

Почечная недостаточность

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью подвергаются большему риску развития артериальной гипотензии.

Ухудшение функции почек

Применение сакубитрила/валсартана может быть связано со снижением функции почек. Риск может быть еще больше повышен при обезвоживании или одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) (см. раздел «Противопоказания»). Снижение титра следует рассматривать у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень калия в сыворотке крови >5,4 ммоль/л у взрослых пациентов и >5,3 ммоль/л у детей. Применение сакубитрила/валсартана может быть связано с повышенным риском гиперкалиемии, хотя может возникнуть и гипокалиемии. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно у пациентов с такими факторами риска, как почечная недостаточность, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или у тех, кто находится на диете с высоким содержанием калия или принимает антагонисты минералокортикоидов. Если у пациентов наблюдается клинически значимая гиперкалиемия, рекомендуется коррекция сопутствующих лекарственных средств или временное снижение дозы или отмена препарата. Если уровень калия в сыворотке > 5,4 ммоль/л, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Отек Квинке

Сообщалось о случаях ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан. При возникновении ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием сакубитрила/валсартана и обеспечить соответствующую терапию и наблюдение до тех пор, пока не произойдет полное и устойчивое исчезновение признаков и симптомов. Его нельзя вводить повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, когда отек ограничивался лицом и губами, состояние обычно разрешалось без лечения, хотя для облегчения симптомов были полезны антигистаминные препараты.

Отек Квинке, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. При поражении языка, голосовой щели или гортани, которое может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно назначить соответствующую терапию, например раствор адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или меры, необходимые для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе не изучались. Поскольку у них может быть более высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется с осторожностью применять сакубитрил/валсартан у этих пациентов. Сакубитрил/валсартан противопоказан пациентам с известным анамнезом ангионевротического отека, связанного с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или БРА, или с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком.

У чернокожих пациентов повышена предрасположенность к развитию ангионевротического отека.

Больные со стенозом почечной артерии

Сакубитрил/валсартан может повышать уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со стенозом почечной артерии и рекомендуется контролировать функцию почек.

Пациенты с функциональной классификацией IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Следует соблюдать осторожность при назначении сакубитрил/валсартана пациентам с IV функциональной классификацией по NYHA из-за ограниченного клинического опыта в этой группе пациентов.

Натрийуретический пептид B-типа (BNP)

МНП не является подходящим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получающих сакубитрил/валсартан, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел 5.1).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинический опыт применения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация В по Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ более чем в два раза превышает верхний предел нормального диапазона ограничен. У этих пациентов воздействие может быть увеличено, а безопасность не установлена. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять его у таких пациентов. Сакубитрил/валсартан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом печени или холестазом (классификация С по Чайлд-Пью).

Психические расстройства

С применением сакубитрила/валсартана были связаны такие психические явления, как галлюцинации, паранойя и нарушения сна в контексте психотических явлений. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть возможность прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 97 мг/103 мг, то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Взаимодействия, приводящие к противопоказаниям

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение сакубитрила/валсартана с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (НЭП) и АПФ может увеличить риск ангионевротического отека. Прием сакубитрила/валсартана нельзя начинать раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапию ингибиторами АПФ нельзя начинать раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Алискирен

Одновременное применение сакубитрила/валсартана с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м ² ). Комбинация сакубитрила/валсартана с прямыми ингибиторами ренина, такими как алискирен, не рекомендуется. Комбинация сакубитрила/валсартана с алискиреном потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Взаимодействия, приводящие к нерекомендованию одновременного применения

Сакубитрил/валсартан содержит валсартан, поэтому его не следует назначать одновременно с другим лекарственным средством, содержащим БРА.

Взаимодействия, требующие мер предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, например статины

Данные in vitro показывают, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Таким образом, Энтресто может увеличивать системное воздействие субстратов OATP1B1 и OATP1B3, таких как статины. Совместное применение сакубитрила и валсартана увеличивало Cmax _{аторвастатина} и его метаболитов до 2 раз, а AUC — до 1,3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сакубитрила/валсартана со статинами. При одновременном применении симвастатина и Энтресто не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы ФДЭ5, включая силденафил.

Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно большим снижением артериального давления по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении силденафила или другого ингибитора ФДЭ5 пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерена, амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона, эплеренона), добавок калия, заменителей соли, содержащих калий или других агентов (таких как гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови, а также к повышению уровня сыворотки. креатинин. При одновременном применении сакубитрила/валсартана с этими препаратами рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

У пожилых пациентов, пациентов с пониженным объемом жидкости (в том числе находящихся на терапии диуретиками) или пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение сакубитрила/валсартана и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек в начале или при изменении лечения пациентов, получающих сакубитрил/валсартан и одновременно принимающих НПВП.

Литий

Сообщалось об обратимом повышении концентрации и токсичности лития в сыворотке крови при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая сакубитрил/валсартан. Поэтому эта комбинация не рекомендуется. Если комбинация окажется необходимой, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. Если также используется диуретик, риск токсичности лития может еще больше увеличиться.

Фуросемид

Совместное применение сакубитрила/валсартана и фуросемида не влияло на фармакокинетику сакубитрила/валсартана, но снижало Cmax _и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. Хотя значимых изменений в объеме мочи не наблюдалось, экскреция натрия с мочой снижалась в течение 4 часов и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходным уровнем до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан.

Нитраты, например нитроглицерин

Не было выявлено взаимодействия между сакубитрилом/валсартаном и нитроглицерином, вводимым внутривенно, в отношении снижения артериального давления. Совместное применение нитроглицерина и сакубитрила/валсартана приводило к разнице в частоте сердечных сокращений на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений может наблюдаться при одновременном применении сакубитрила/валсартана с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Транспортеры OATP и MRP2

Активными метаболитами сакубитрила (LBQ657) и валсартана являются субстраты OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Таким образом, одновременное применение сакубитрила/валсартана с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системное воздействие LBQ657 или валсартана. Следует проявлять соответствующую осторожность при начале или прекращении сопутствующего лечения такими лекарственными средствами.

Метформин

Совместное применение сакубитрила/валсартана с метформином снижало как Cmax, _так и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Поэтому при начале терапии сакубитрилом/валсартаном у пациентов, получающих метформин, следует оценить клинический статус пациента.

Никакого существенного взаимодействия

Клинически значимого взаимодействия не наблюдалось при одновременном применении сакубитрила/валсартана с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, омепразолом, карведилолом или комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение сакубитрила/валсартана не рекомендуется в первом триместре беременности и противопоказано во втором и третьем триместрах беременности.

Валсартан

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются убедительными; однако нельзя исключать небольшое увеличение риска. Хотя контролируемых эпидемиологических данных о риске применения БРА нет, аналогичные риски могут существовать и для этого класса лекарственных средств. Если продолжение терапии БРА не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностировании беременности лечение БРА следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию. Известно, что воздействие терапии БРА во втором и третьем триместрах беременности вызывает фетотоксичность у человека (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если воздействие БРА произошло во втором триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Младенцев, матери которых принимали БРА, следует тщательно наблюдать на предмет гипотонии.

Сакубитрил

Данных о применении сакубитрила беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Сакубитрил/валсартан

Данных о применении сакубитрила/валсартана у беременных нет. Исследования на животных сакубитрил/валсартана показали репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли сакубитрил/валсартан с грудным молоком человека. Компоненты Энтресто, сакубитрил и валсартан, выделялись в молоко кормящих крыс. Из-за потенциального риска побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат не рекомендуется во время кормления грудью. Следует принять решение о том, воздерживаться от грудного вскармливания или прекратить прием препарата Энтресто во время кормления грудью, принимая во внимание важность сакубитрила/валсартана для матери.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Сакубитрил/валсартан оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. При вождении транспортных средств или работе с механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или утомляемость.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

При температуре от 15 до 25 С, в месте недоступном для детей.